Před založením města stála na sever od dnešního městského centra trhová osada (první písemná zmínka 1253), jejíž název pocházel nejspíš ze slova „kláty“ (= pařezy, špalky). Město stejného jména bylo založeno jako královská fundace a osídleno německými kolonisty někdy před rokem 1288. První zmínka o Klatovech jako městě se nachází v listině krále Václava o záhubě klatovských měšťanů při velkém ohni v roce 1288. Další dochovaný pramen zmiňující město Klatovy je zakládací listina špitálu sv. Ducha od Konráda z Pomuka, měšťana klatovského, z roku 1289. Klatovský historik Jindřich Vančura o založení říká: „Jistě nepochybíme, domníváme-li se, že se tak událo ve stejné době kolem roku 1260.“ Ale v tomto případě se výslovně jedná pouze o dohad. Patrně starší než výše uvedená data je zmínka z tzv. fromuláře Jindřicha Italika (Vlacha), která je však nedatovaná a Vančura jen zpětně dedukuje její vznik do roku 1277 (resp. 1276). O spolehlivosti tohoto pramene se však vede diskuze. Město mělo už v době založení velké čtvercové náměstí, pravidelný šachovnicový půdorys a hradby vybudované ve 13. a 14. století.
Velký rozkvět zažilo za vlády Lucemburků, kdy získalo různá práva, např. právo mílové, právo užívání příjmů z pozemků a právo výročního trhu. Zprvu obyvatelstvo Klatov tvořili převážně Němci, ale postupně se město zalidňovalo českým obyvatelstvem. V husitských dobách bylo město husitské. Po bitvě u Lipan stálo při králi Jiřím z Poděbrad. Město dále rozkvétalo, v roce 1547 bylo dokonce uváděno jako sedmé nejbohatší město v Čechách. V roce 1547 se začíná také stavět Černá a Bílá věž, renesanční radnice, farní chrám a nové městské domky.
Po bitvě na Bílé hoře začíná špatné období i pro Klatovy – vpády vojsk za třicetileté války, požáry, konfiskace jmění, násilné pokatoličtění. Toto období končí roku 1636 s příchodem jezuitů, kteří ve středu města postavili barokní kostel a řádovou kolej se seminářem. Nový rozkvět města začíná v roce 1685, kdy se Klatovy stávají díky obrazu Panny Marie Klatovské poutním místem. V roce 1689 založili francouzští žháři požár, který zničil prakticky všechny pozdně gotické a renesanční památky. Od roku 1751 do roku 1849 byly Klatovy krajským městem, později jen okresním. Roku 1812 poctil svojí návštěvou Klatovy sám císař František II.